Anche se funziona, qual è l'endpoint di una sperimentazione clinica?

Questo libererebbe i farmaci dalla tirannia delle medie che caratterizzano oggi le informazioni sui processi. La tecnologia faciliterebbe tali confronti a velocità incredibili e potrebbe evidenziare rapidamente risultati negativi. Man mano che la popolazione di pazienti nel database cresce e il tempo passa, l'analisi dei dati fornirebbe anche le informazioni necessarie per condurre studi post-marketing e ricerche sull'efficacia comparativa.

Ho scoperto l'articolo di Andy Groves da Derek Lowe, che non ci ha pensato molto ma non l'ha respinto del tutto. Tendo ad essere d'accordo, anche se sospetto che finirò per essere un po' più duro di Derek. E non è un'idea del tutto folle. Non è nemmeno necessariamente un'idea così cattiva, tranne per il fatto che Groves chiaramente non comprende gli studi clinici e devi capire gli studi clinici prima di poter applicare la tecnologia. Ad esempio, Groves sembra essere convinto che gli studi di fase I dimostrino la sicurezza di un nuovo farmaco. Questo è un grossolano fraintendimento dello scopo del processo di fase I. Sì, il controllo della sicurezza fa parte di ciò che fa uno studio di fase I, ma uno studio di fase I non "dimostra la sicurezza". Ciò che fa uno studio di fase I è escludere effetti collaterali o tossicità davvero importanti che sono comuni (ricorda, gli studi di fase I di solito hanno solo da 20 a 100 partecipanti, un numero troppo piccolo per rilevare eventi avversi non comuni), studiare la farmacocinetica (come il livello del farmaco varia con la dose e come viene metabolizzato) e stabiliscono sia una dose massima tollerata che un intervallo di somministrazione. Quest'ultimo scopo viene solitamente raggiunto utilizzando una tecnica come l'escalation della dose. Spesso le prove di fase I vengono eseguite utilizzando volontari sani, anche se nella mia specialità (cancro) è raramente il caso. In ogni caso, un modo migliore per descrivere lo scopo di una fase mi è stato riassunto da Freedman, "[L]a ragione per condurre il processo è scoprire il punto in cui un composto è troppo velenoso per essere somministrato". Questo è esattamente ciò che intendevo per "dose massima tollerata".

Sì, questo è lo scopo di una sperimentazione clinica di fase I "first in human". È anche assolutamente necessario.

Ecco il problema con l'idea di Groves. Quello che sta fondamentalmente proponendo è di fare, in sostanza, un intero gruppo di prove "N di 1", ogni paziente è una sperimentazione clinica in sé e per sé. Quindi, attraverso la magia della tecnologia informatica, sembra suggerire di prendere tutte queste prove "N di 1" e provare a farne una meta-analisi. Qui abbiamo un caso in cui di più non significa necessariamente meglio. Ciò che ne risulterà saranno dati ridicolmente eterogenei, forse non analizzabili. Come sottolinea Derek Lowe, uno degli aspetti più difficili della progettazione della sperimentazione clinica è standardizzare il trattamento, per assicurarsi che i pazienti di più centri di sperimentazione clinica vengano effettivamente trattati e seguiti allo stesso modo. Secondo il concetto di Groves, l'eterogeneità è una caratteristica, non un bug. Tuttavia, non è questo aspetto che mi preoccupa tanto di questa proposta. Piuttosto, è il commento sprezzante di Groves sulla "liberazione" degli studi clinici dalla "tirannia delle medie". Come se le medie fossero una brutta cosa! Quella "tirannia delle medie" è ciò che fa sì che i pazienti arruolati in uno studio clinico siano comparabili tra loro. Senza criteri di inclusione relativamente rigidi nei primi studi di fase II, la cosa più probabile che accadrebbe se la proposta di Groves fosse adottata è che qualsiasi segnale sarebbe soffocato da tutto il rumore dovuto all'eterogeneità dei pazienti e ai dati derivati ​​da ciascuno " N di 1” di prova.

Forse il più grande problema pratico con l'idea di Groves è come verranno selezionati i pazienti per le terapie. Nota come Groves afferma che "una volta dimostrata la sicurezza, i pazienti potrebbero accedere al medicinale in questione attraverso medici qualificati". C'è un altro problema con questo concetto oltre alla mancanza di riconoscimento del fatto che gli studi di fase I non "dimostrano sicurezza", e questo è il problema di chi decide quali pazienti prenderanno il farmaco, e fondamentalmente mi sembra che ciò che Groves propone è che qualsiasi medico possa assumere qualsiasi farmaco che abbia superato i test di fase I e offrirlo a qualsiasi paziente. Per quanto Groves blateri sull'efficacia del "mondo reale", questa è una ricetta del mondo reale per il disastro. Primo, gli studi di fase I non dimostrano efficacia; valutano solo sicurezza e tossicità. Di conseguenza, è difficile (almeno per me) immaginare come i medici possano somministrare eticamente farmaci la cui efficacia non è stata dimostrata o, soprattutto, come potrebbero sapere per quali pazienti questi nuovi farmaci sarebbero appropriati. (Risposta breve: non possono.) È abbastanza difficile mantenere l'equilibrio clinico.

In effetti, un enorme presupposto non detto (e non supportato) è che consentire l'accesso illimitato ai farmaci sperimentali che hanno superato gli studi di fase I aiuterebbe più persone di quanto non farebbe male. In realtà, poiché gli studi di fase I identificano solo tossicità acute e non identificano reazioni avverse che si verificano con un uso prolungato, i medici che somministrano questi farmaci sarebbero quasi alla cieca. Il potenziale danno è enorme, in particolare quando vengono somministrati potenti agenti chemioterapici. È molto più probabile che l'uso diffuso di sostanze non approvate danneggi molti più pazienti di quanto non aiuterebbe. In effetti, a livello del singolo paziente, provare tali farmaci ha più probabilità di nuocere che di aiutare. Se c'è una cosa peggiore della morte di cancro, è rendere gli ultimi giorni più brevi e più infelici con la tossicità di farmaci non approvati o, peggio ancora, pagare un sacco di soldi per farlo.

Eppure, in qualche modo Groves sembra non aver preso in considerazione questa possibilità.

Forse l'aspetto più problematico dell'intera proposta di Groves, però, è proprio il motivo per cui facciamo studi clinici, vale a dire per rispondere alla domanda: "Il farmaco funziona?" In un sistema come quello proposto da Groves, come capiremmo esattamente se un farmaco funziona o meno? Quale sarebbe l'endpoint? Quale risultato ci direbbe che il farmaco sta facendo ciò per cui è destinato? Ad esempio, nel caso dei farmaci chemioterapici antitumorali, lo scopo del farmaco è prolungare la sopravvivenza. Capire se un nuovo farmaco ha fatto questo è abbastanza difficile nell'attuale sistema di sperimentazioni cliniche. In effetti, sappiamo già dall'esempio di Avastin nel cancro al seno che prendere in giro se un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia si traduce in un miglioramento della sopravvivenza globale. Secondo la proposta di Groves, sarebbe quasi impossibile. Groves sembra sostenere che, se teniamo traccia di un numero sufficiente di variabili e di possibili fattori di confusione, tutto andrà a rotoli a causa della meraviglia del moderno monitoraggio computerizzato in stile "e-commerce" applicato ai pazienti. Forse è possibile. Forse (e più probabilmente) un tale sistema risulterà in una massa non interpretabile di dati da cui estrarre correlazioni significative sarà nel migliore dei casi problematico, nel peggiore dei casi impossibile. Anche se funziona, qual è l'endpoint di una sperimentazione clinica? Quando possono gli investigatori dichiarare di aver accumulato abbastanza pazienti.

Ricordi come ho fatto riferimento alla proposta di Groves come in sostanza la sostituzione dell'attuale sistema di sperimentazione clinica con quello di "sperimentazioni pragmatiche"? Siamo stati molto critici qui a SBM sull'uso e l'abuso di sperimentazioni pragmatiche da parte dei sostenitori della medicina quackademica. In effetti, più di ogni altra cosa, ciò che Groves sta proponendo mi sembra una versione high tech delle stesse prove pragmatiche per cui si agitano gli agopuntori. Non ci sono controlli, il che significa che le risposte al placebo non verranno corrette. Ci sono una pletora di variabili e potenziali fattori di confusione, che sarebbero anche non presi in considerazione.

Non fraintendermi. Non sto respingendo l'idea di Groves; Sto semplicemente sottolineando che ha una visione incredibilmente semplicistica di come funzionano gli studi clinici e quali prove devono essere ottenute prima che sia ragionevole concludere che un nuovo trattamento "funziona" per una particolare malattia. Fondamentalmente, spronato dalle sue battaglie personali con il cancro alla prostata e il morbo di Parkinson, ha avuto una conversione in tarda età a difensore dei pazienti. Non c'è niente di sbagliato in questo e molto da ammirare, ma sfortunatamente Groves sembra pensare che la sua conoscenza dell'industria dei computer e dei semiconduttori sia facilmente trasferibile all'industria farmaceutica. Non è un caso che quattro anni fa Derek Lowe si riferisse anche a Groves come Ricco, Famoso, Intelligente e Sbagliato. Groves esprime frustrazione per la lentezza della ricerca sul morbo di Parkinson e altre malattie. Abbastanza giusto. Se avessi una condizione neurologica degenerativa implacabile che mi privasse lentamente della mia capacità di funzionare (e, in particolare, di fare un intervento chirurgico e scrivere), sarei frustrato anch'io. Sfortunatamente, non sembra capire che la medicina non è l'industria dei semiconduttori. C'è una ragione per cui non abbiamo ancora curato il cancro, per esempio. È dannatamente difficile e la ricerca biomedica non si presta facilmente al tipo di mentalità basata sulle scadenze che Groves aveva come CEO di Intel.

Derek Lowe ha detto bene:

Signor Grove, ecco la forma abbreviata: la ricerca medica è diversa dalla ricerca sui semiconduttori. È più difficile. Hai mai visto uno di quegli enormi esplosioni dell'architettura di un chip? È impressionante, la quantità di dettagli che è stipata in uno spazio così piccolo. E indovina un po': non è niente, sono le istruzioni sul retro di una bottiglia di shampoo rispetto alla complessità di un sistema vivente.

Ciò è in parte dovuto al fatto che non li abbiamo costruiti. Fare le cose da zero è un vero vantaggio quando si tratta di capirle, ma abbiamo iniziato a studiare la vita dopo che aveva qualche miliardo di anni di vantaggio. Inoltre, i chip Intel sono (presumibilmente) attivamente progettati per essere comprensibili ed efficienti, mentre i sistemi viventi - mi dispiace, gente del Design Intelligente - sono stati incollati insieme da incessanti armeggi casuali. Signor Grove, può stampare le specifiche tecniche dei suoi chip. Non li abbiamo per le cellule.

E credimi, ci sono molti più tipi di cellule diversi dei chip. Pensa al numero incalcolabile di batteri diversi, tutti mutanti e in evoluzione mentre li guardi. Passa a tutti i cosiddetti organismi semplici, i tuoi nematodi e moscerini della frutta, che hanno occupato generazioni di scienziati e non hanno ancora rinunciato ai loro misteri più grandi e importanti. Continua finché non colpisci i mammiferi inferiori, i ratti e i topi in cui eseguiamo i nostri modelli di efficacia e tossicità. Nota quanti tipi diversi ci sono e rifletti su quanto sappiamo davvero su come differiscono l'uno dall'altro e da noi. Ora sei pronto per i pazienti umani, in tutta la loro enorme, folle varietà. Geneticamente siamo un potente miscuglio, e quando aggiungi l'ambiente a questo è una meraviglia che qualsiasi farmaco funzioni.

Lo è, infatti.

Niente di tutto questo implica che non possiamo migliorare il nostro sistema di studi clinici. Come è stato sottolineato, è estremamente costoso e inefficiente e questi problemi stanno peggiorando con l'evoluzione del trattamento farmacologico verso la "medicina personalizzata". Dovremo trovare modi per rendere gli studi clinici più piccoli e più mirati. Dovremo anche trovare modi per estrarre fino all'ultima informazione e trarre vantaggio da ogni ultimo soggetto di sperimentazioni cliniche. Un approccio come quello proposto da Groves potrebbe contribuire a raggiungere tale obiettivo, in particolare se abbinato a nuovi progetti di sperimentazione che enfatizzano l'incorporazione di biomarcatori per la risposta ai farmaci. Contrariamente alle affermazioni di Andy Groves, tuttavia, il suo tipo di approccio non potrà mai sostituire studi clinici ben progettati.

Autore

David Gorski

Le informazioni complete del Dr. Gorski possono essere trovate qui, insieme alle informazioni per i pazienti.David H. Gorski, MD, PhD, FACS è un oncologo chirurgico presso il Barbara Ann Karmanos Cancer Institute specializzato in chirurgia del cancro al seno, dove è anche medico dell'American College of Surgeons Committee on Cancer Liaison e professore associato di chirurgia e membro della facoltà del Graduate Program in Cancer Biology presso la Wayne State University. Se sei un potenziale paziente e hai trovato questa pagina tramite una ricerca su Google, controlla le informazioni biografiche del Dr. Gorski, le dichiarazioni di non responsabilità relative ai suoi scritti e l'avviso ai pazienti qui.

Nel 1975 l'economista Charles Goodhart osservò: "Qualsiasi regolarità statistica osservata tenderà a crollare una volta che viene esercitata pressione su di essa per scopi di controllo". Questa idea di base ha avuto molte formulazioni, come quella di Marilyn Strathern che ha affermato il principio come "Quando una misura diventa un obiettivo, cessa di essere una buona misura".

Questo è un sottoinsieme del principio più generale delle conseguenze indesiderate, a volte chiamato "effetto cobra". Durante la colonizzazione britannica dell'India istituirono una taglia sui cobra per ridurre la presenza di serpenti velenosi nelle strade. All'inizio ha funzionato, ma poi la gente del posto ha iniziato ad allevare cobra per consegnare la taglia. Quando le autorità lo hanno capito, hanno posto fine alla taglia. I cobra in cattività sono stati per lo più rilasciati, con conseguente aumento netto dei cobra sciolti.

È noto da tempo che il fattore di impatto della rivista (JIF), utilizzato come misura primaria del valore accademico di una rivista scientifica, ha distorto l'ecosistema delle pubblicazioni. Nel 2016 Mario Biagioli ha scritto un editoriale sottolineando il problema dei “trucchi nel gioco delle citazioni”. Ha sostenuto:

Non è più sufficiente che gli scienziati pubblichino il loro lavoro. Il lavoro deve essere visto per avere una durata di conservazione influente. Questa spinta all'impatto pone il documento accademico al centro di una rete di metriche - in genere, dove viene pubblicato e quante volte viene citato - e un buon punteggio su queste metriche diventa un obiettivo che scienziati ed editori sono disposti a barare per .

Il risultato è che i ricercatori stanno giocando con il sistema, proprio come le persone giocano con ogni sistema che ha un valore. Ad esempio, un ricercatore può riempire la sezione di riferimento di un articolo con autocitazioni per aumentare l'impatto degli articoli precedenti che ha pubblicato. Questa sorta di imbroglio post-pubblicazione, come discute Biagioli, non compromette la scienza, ma riduce l'integrità del sistema di pubblicazione.

Tuttavia, ci sono effetti distorsivi che influiscono sulla qualità e l'utilità della scienza che viene pubblicata. È più probabile che le riviste pubblichino articoli che ritengono saranno molto citati per migliorare il proprio JIF. Ciò significa che sono prevenuti verso scoperte nuove e interessanti o che sembrano contraddire la saggezza convenzionale (l'equivalente scientifico dell'uomo morde il cane). Ma questi sono anche esattamente i tipi https://prodottioriginale.com/alkotox/ di studi che hanno maggiori probabilità di essere errati nelle loro conclusioni finali, e persino ritrattati. C'è anche un pregiudizio contro la pubblicazione di repliche, perché queste sono considerate noiose, anche se svolgono un ruolo fondamentale nella legittimità della scienza.

La cattiva condotta, a sua volta, è la principale causa di ritiro dei documenti. (Circa due terzi delle ritrattazioni sono dovute a cattiva condotta e la maggior parte di esse sono dovute a frode.) Ciò implica che il sistema JIF sta creando non solo un incentivo a concentrarsi sulla ricerca che potrebbe essere pubblicata su riviste ad alto impatto (piuttosto che sulla ricerca che è intrinsecamente interessante o utile) ma fornisce anche un incentivo alla frode.