Lo studio è stato sostenuto da Janssen, che è di proprietà di Johnson Johnson

Ma nel commento di accompagnamento, John Breitner, MD, MPH, della McGill University di Montreal, ha avvertito della crescente speculazione che l'amiloide fibrillare non è la causa dei sintomi dell'Alzheimer e ha esortato i ricercatori a chiedere quali prove sarebbero necessarie per concludere che l'anti-amiloide le droghe non funzionano.

"L'industria farmaceutica ha ormai investito diversi miliardi di dollari in terapie anti-amiloidi," Breitner ha scritto. "Karl Popper ci ha insegnato che la scoperta scientifica richiede ipotesi falsificabili. Non dovremmo chiederci cosa potrebbe convincerci che l'imperatore del trattamento anti-amiloide potrebbe non avere vestiti?"

La rianalisi del bapineuzumab si colloca nel mezzo di diversi sottogruppi o ri-analisi dei dati provenienti da prove di una manciata di anticorpi monoclonali anti-amiloide, che una volta erano stati annunciati come potenziali cure per il morbo di Alzheimer fino a quando una serie di studi falliti ha messo in dubbio, no solo sui singoli farmaci, ma anche sulla teoria sottostante che le placche beta-amiloidi guidano il disturbo.

Alla riunione dell'Alzheimer's Association a Washington la scorsa settimana, i ricercatori hanno cercato di dimostrare in un'analisi ad avvio ritardato che il solanezumab di Eli Lilly, che ha fallito i suoi studi primari, ha proprietà modificanti la malattia e può funzionare meglio in pazienti con malattia lieve. Roche ha affermato che testerà dosi più elevate di gantenerumab sulla base di analisi esplorative post-hoc dei dati di uno studio di fase III, che mostra chiari effetti sui biomarcatori dell'amiloide ma nessun beneficio clinico. E Genentech ha concluso l'anno scorso, dopo due studi di fase II falliti, che dosi più elevate di crenezumab potrebbero funzionare in pazienti con malattia lieve.

Molte delle aziende sono state incoraggiate dai dati sull'aducanumab di Biogen, testato in studi di fase I nelle prime fasi della malattia e ora che si spostano direttamente negli studi di fase III.

I ricercatori avevano precedentemente riportato altri dati sugli endpoint dei biomarcatori, ma ora hanno rivolto la loro attenzione all'imaging dell'amiloide utilizzando il composto B di Pittsburgh nelle scansioni PET per valutare gli effetti del bapineuzumab sul carico di amiloide cerebrale.

I due studi originali di fase III sono stati condotti in pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata a cui è stata somministrata un'infusione di placebo o bapineuzumab ogni 13 settimane per 78 settimane. Uno studio ha arruolato 1.121 vettori APOE4 mentre l'altro ha registrato 1.331 non portatori.

Il sottostudio PET ha coinvolto 115 portatori e 39 non portatori di tali studi e ha valutato i cambiamenti nell'amiloide fibrillare cerebrale in 71 settimane utilizzando il rapporto del valore di assorbimento standardizzato (SUVr) nella media corticale globale, un composto delle 5 regioni cerebrali note a accumula una notevole amiloide fibrillare.

Hanno scoperto che la variazione media nell'assorbimento di amiloide era significativa nei portatori (-0,101 in SUVr per 0,5 mg / kg rispetto al placebo, P = 0,004) e nelle analisi aggregate di entrambi i portatori di APOE4 e non portatori (-0,068 per 0,5 mg / kg rispetto al placebo, P = 0,027 e -0,133 per 1,0 mg / kg rispetto al placebo, P = 0,028).

Tuttavia, non c'erano differenze significative tra i gruppi per coloro che non avevano il genotipo ApoE4, hanno riferito i ricercatori.

Le differenze di trattamento nello studio sul portatore e nell'analisi aggregata erano più pronunciate nel sottogruppo lieve, hanno scritto, aggiungendo che non c'erano differenze significative nel sottogruppo moderato per nessuna delle analisi.

Liu e colleghi hanno concluso che i risultati "aumentare la possibilità che l'immunoterapia con bapineuzumab possa avere un effetto maggiore sull'accumulo di amiloide nei pazienti trattati in precedenza nel corso della malattia."

Il titolo dell'editoriale di Breitner, tuttavia, poneva la questione se i risultati fornissero "un'altra disconnessione tra l'amiloide e il morbo di Alzheimer."

Ha notato che il documento non affronta il fatto che anche se il farmaco ha eliminato l'amiloide in questa analisi, non ha ancora migliorato la cognizione o la funzione, forse perché quella scoperta "ora è fin troppo familiare" con farmaci anti-amiloidi, ha scritto.

I ricercatori devono chiedersi quali prove sarebbero necessarie per dimostrare che questi farmaci non funzionano, notando che a "un risultato nullo dello studio PSEN1 metterebbe a dura prova l'intera ipotesi della cascata amiloide."

Divulgazioni

Lo studio è stato sostenuto da Janssen, di proprietà di Johnson & Johnson.

Liu è un dipendente di Janssen.

Breitner ha reso noti i rapporti finanziari con Lilly, Lundbeck e CereSpir.

Fonte primaria

Neurologia

Fonte di riferimento: Liu E, et al "Risultati dell'imaging PET con beta 11C-PiB-amiloide da 2 studi clinici randomizzati di fase 3 con bapineuzumab" Neurology 2015; DOI: 10.1212 / WNL.0001877.

Fonte secondaria

Neurologia

Fonte di riferimento: Breitner JCS "Ennesima disconnessione tra amiloide e malattia di Alzheimer?" Neurology 2015; DOI: 10.1212 / WNL.0001871.

L'intepirdina bloccante 5HT-6 di Axovant non è riuscita ad aumentare la cognizione o la funzione quando aggiunta a donepezil (Aricept) nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata, secondo i risultati di alto livello attesi.

Nello studio di fase III MINDSET, non ci sono state differenze significative a 24 settimane tra coloro che assumevano 35 mg / die di intepirdina o placebo per gli endpoint cognitivi e funzionali co-primari dell'ADAS-Cog e dell'ADCS-ADL, ha annunciato la società.

Il fallimento segue i risultati deludenti del "STELLA" serie di prove dell'antagonista del recettore 5HT-6 idalopirdina come aggiunta agli inibitori della colinesterasi. Tali studi, segnalati a luglio alla conferenza internazionale dell'Associazione Alzheimer, non hanno mostrato benefici per la cognizione in una popolazione di Alzheimer da lieve a moderata e hanno abbassato le aspettative per l'intepirdina.

La storia di Intepirdine è ormai ben nota: l'ex analista di biotecnologie Vivek Ramaswamy ha preso atto del composto abbandonato di GlaxoSmithKline e ha formato Axovant per portarlo sul mercato. Un'analisi più completa dei dati di fase II ha suggerito benefici cognitivi e funzionali, fornendo supporto per lo studio MINDSET. Con questi dati, Axovant ha raccolto $ 315 milioni in un'offerta pubblica di azioni.

In una dichiarazione, Axovant ha osservato che un unico endpoint secondario - l'impressione del cambiamento basata sull'intervista del medico più l'intervista con il caregiver - è stato l'unico a mostrare una differenza significativa dal placebo in MINDSET.

Il CEO di Axovant David Hung, MD, ha dichiarato in una dichiarazione che la società è ora concentrata sulla sua sperimentazione di fase II HEADWAY che combina intepridina e il recettore selettivo 5HT-2A "agonista inverso" nelotanserina per la demenza da corpi di Lewy. Quella sperimentazione metterà alla prova dosi di 35 e 70 mg di intepirdina.

La maggior parte dei partecipanti a uno studio di prevenzione dell'Alzheimer che ha avuto una scansione positiva per l'amiloide ha capito che il loro risultato conferiva un rischio aumentato, ma incerto, di sviluppare la malattia, hanno riferito i ricercatori.

Di 50 pazienti positivi all'amiloide in un sottostudio dello studio A4, il 62% ha riportato questo livello di comprensione, Jason Karlawish, MD, dell'Università della Pennsylvania a Philadelphia, e colleghi hanno riferito online in JAMA Neurology.

Ma molti volevano più informazioni - una proporzione o una scala, per esempio - che potesse dir loro di più sul loro rischio specifico, hanno detto i ricercatori, notando che quel tipo di informazioni non è disponibile.

Lo studio SOKRATES (Study of Knowledge and Reactions to Amyloid Testing) era un sottostudio dello studio Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer Study (A4), che sta studiando l'impatto dell'anticorpo monoclonale anti-amiloide solanezumab nel prevenire la malattia.

Durante il processo di divulgazione, i ricercatori dicono ai pazienti che è necessaria un'amiloide elevata per l'ingresso nello studio, ma sottolineano che il risultato non è diagnostico per l'Alzheimer o lo sviluppo di Alzheimer e che le stime individuali del rischio non sono disponibili.

Per valutare quanto bene i pazienti abbiano compreso quella rivelazione, il gruppo di Karlawish ha condotto interviste telefoniche con 50 partecipanti che avevano un'amiloide elevata. Erano tutti cognitivamente normali e avevano un'età compresa tra i 65 e gli 85 anni, con la maggioranza (80%) con una storia familiare di Alzheimer e il 60% con un'istruzione post-laurea.

Sebbene la maggioranza capisse che un'amiloide elevata conferiva un rischio maggiore ma incerto, molti volevano maggiori informazioni su cosa fosse la parola "elevato" significava: ad esempio, quanto era elevato il livello, quanto vicino alla soglia erano per l'ingresso allo studio, o una scala per aiutarli a dare un senso al risultato.

"Includere una spiegazione di come e perché un biomarcatore dimensionale viene convertito in una classificazione categorica migliorerebbe i futuri studi clinici sul biomarcatore dell'Alzheimer e materiali educativi," hanno scritto i ricercatori.

Hanno anche scoperto che la maggior parte dei pazienti (54%) si aspettava un risultato positivo all'amiloide; spesso il loro ragionamento era che avevano una storia familiare della malattia, e alcuni dicevano che era perché avevano disturbi di memoria soggettivi. Quest'ultimo risultato suggerisce la necessità di farlo "determinare se le persone con problemi di memoria soggettiva che apprendono il loro stato di biomarcatore di Alzheimer sperimenteranno un inasprimento dei loro problemi di memoria preesistenti, che potrebbe quindi influenzare le prestazioni cognitive."

I ricercatori hanno riconosciuto che i loro risultati sono limitati dalla loro mancanza di generalizzabilità, perché sono limitati a partecipanti ben istruiti con una storia familiare di malattia - una limitazione evidenziata anche da Winston Chiong, MD, PhD, dell'Università della California San Francisco, in un editoriale di accompagnamento.

Sebbene i risultati complessivi siano rassicuranti in quanto mostrano che i pazienti possono comprendere l'incertezza prognostica dell'imaging dell'amiloide, ha avvertito che queste persone sono "potrebbe essere particolarmente favorevole all'impresa di ricerca sulla malattia di Alzheimer."

"Date le loro storie familiari e il livello di istruzione elevato," scrisse, "[essi] potrebbero essere stati in una posizione migliore per interpretare le informazioni sui limiti e le ambiguità dei test rispetto ad altri gruppi."

Divulgazioni

Lo studio è stato sostenuto dall'Associazione Alzheimer e dall'Istituto nazionale sull'invecchiamento.

Karlawish ha rivelato relazioni rilevanti con Eli Lilly come parte dello studio A4.

Chiong non ha rivelato relazioni rilevanti con l'industria.

Fonte primaria

JAMA Neurology

Fonte di riferimento: Mozersky J, et al "Comprensione di un elevato biomarcatore della tomografia a emissione di positroni amiloide da parte di adulti più anziani cognitivamente normali" JAMA Neurol 2017; erogan opinioni DOI: 10.1001 / jamaneurol.2017.2954.