Badanie było wspierane przez firmę Janssen, której właścicielem jest Johnson Johnson
Ale w towarzyszącym komentarzu, John Breitner, MD, MPH, z McGill University w Montrealu, ostrzegł przed rosnącymi spekulacjami, że amyloid włóknisty nie jest przyczyną objawów choroby Alzheimera i wezwał naukowców do pytania, jakie dowody będą potrzebne, aby stwierdzić, że antyamyloid narkotyki nie działają.
"Przemysł farmaceutyczny zainwestował do tej pory kilka miliardów dolarów w leki przeciwamyloidowe," Breitner napisał. "Karl Popper nauczył nas, że odkrycie naukowe wymaga fałszywych hipotez. Czy nie powinniśmy zadawać sobie pytania, co mogłoby nas przekonać, że cesarz stosujący leki przeciwamyloidowe https://yourpillstore.com/pl/fungonis-gel/ może nie mieć ubrania?"
Ponowna analiza bapineuzumabu ma miejsce w trakcie kilku podgrup lub ponownej analizy danych z badań kilku przeciwciał monoklonalnych przeciw amyloidowi, które były kiedyś uważane za potencjalne lekarstwo na chorobę Alzheimera, dopóki wysypka nieudanych badań nie rzuciła wątpliwości, a nie tylko na poszczególnych lekach, ale także na podstawowej teorii, że blaszki beta-amyloidu powodują zaburzenie.
Na spotkaniu Stowarzyszenia Alzheimera w Waszyngtonie w zeszłym tygodniu naukowcy próbowali wykazać w analizie z opóźnionym startem, że solanezumab Eli Lilly, który nie przeszedł podstawowych badań, ma właściwości modyfikujące przebieg choroby i może działać lepiej u pacjentów z łagodną postacią choroby. Roche powiedział, że będzie testował wyższe dawki gantenerumabu w oparciu o analizy eksploracyjne post-hoc danych z badania III fazy, wykazując wyraźny wpływ na biomarkery amyloidu, ale bez korzyści klinicznych. Genentech stwierdził w zeszłym roku, po dwóch zakończonych niepowodzeniem badaniach II fazy, że wyższe dawki krenezumabu mogą działać u pacjentów z łagodną chorobą.
Wiele firm było zachęconych danymi dotyczącymi adukanumabu Biogen, przetestowanego w badaniach fazy I we wczesnej fazie choroby, a teraz przechodzą bezpośrednio do badań fazy III.
Naukowcy wcześniej zgłaszali inne dane dotyczące punktów końcowych biomarkerów, ale teraz zwrócili uwagę na obrazowanie amyloidu przy użyciu Pittsburgha związku B w skanach PET w celu oceny wpływu bapineuzumabu na obciążenie amyloidem mózgu.
Dwa oryginalne badania III fazy przeprowadzono z udziałem pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, którym podawano placebo lub bapineuzumab w infuzji co 13 tygodni przez 78 tygodni. W jednym badaniu wzięło udział 1121 przewoźników APOE4, podczas gdy w drugim 1331 osób niebędących przewoźnikami.
Podbadanie PET obejmowało 115 nosicieli i 39 osób niebędących nosicielami z tych badań i oceniało zmiany w amyloidzie fibrylarnym mózgu w ciągu 71 tygodni przy użyciu standaryzowanego wskaźnika wartości wychwytu (SUVr) w globalnej średniej korowej - złożeniu 5 regionów mózgu znanych z gromadzą znaczny amyloid włóknisty.
Okazało się, że średnia zmiana wychwytu amyloidu była istotna u nosicieli (-0,101 w SUVr dla 0,5 mg / kg w porównaniu z placebo, P = 0,004) oraz w zbiorczych analizach zarówno nosicieli APOE4, jak i osób nie będących nosicielami (-0,068 dla 0,5 mg / kg w porównaniu z placebo, P = 0,027 i -0,133 dla 1,0 mg / kg w porównaniu z placebo, P = 0,028).
Jednak nie było znaczących różnic między grupami w przypadku osób, które nie miały genotypu ApoE4 - poinformowali naukowcy.
Różnice w leczeniu w badaniu nosicielstwa i analizie zbiorczej były najbardziej wyraźne w podgrupie łagodnej, napisali, dodając, że nie było istotnych różnic w podgrupie umiarkowanej dla żadnej z analiz.
Liu i współpracownicy doszli do wniosku, że ustalenia "wskazują, że immunoterapia bapineuzumabem może mieć większy wpływ na kumulację amyloidu u pacjentów leczonych wcześniej w przebiegu choroby."
Tytuł artykułu redakcyjnego Breitnera postawił jednak pytanie, czy wyniki to potwierdzają "kolejny rozdźwięk między amyloidem a chorobą Alzheimera."
Zauważył, że artykuł nie odnosi się do faktu, że chociaż lek usuwał amyloid w tej analizie, nadal nie poprawiał funkcji poznawczych ani funkcji - być może dlatego, że to odkrycie "jest teraz aż nazbyt znajomy" z lekami przeciwamyloidowymi - napisał.
Naukowcy muszą zapytać, jakie dowody byłyby konieczne, aby wykazać, że te leki nie działają, zauważając, że a "zerowy wynik badania PSEN1 stanowiłby najsilniejsze obciążenie dla całej hipotezy kaskady amyloidu."
Ujawnienia
Badanie było wspierane przez firmę Janssen, której właścicielem jest Johnson & Johnson.
Liu jest pracownikiem Janssen.
Breitner ujawnił relacje finansowe z Lilly, Lundbeck i CereSpir.
Główne źródło
Neurologia
Źródło: Liu E, et al "Wyniki badań PET z użyciem amyloidu-beta 11C-PiB-PET z 2 randomizowanych badań klinicznych III fazy z bapineuzumabem" Neurology 2015; DOI: 10.1212 / WNL.0001877.
Drugie źródło
Neurologia
Źródło: Breitner JCS "Kolejny rozdźwięk między amyloidem a chorobą Alzheimera?" Neurology 2015; DOI: 10.1212 / WNL.0001871.
Zgodnie z wysoce oczekiwanymi wynikami z najwyższej półki, lek Axovant, bloker 5HT-6, intepirdyna, nie poprawił funkcji poznawczych ani funkcji po dodaniu do donepezilu (Aricept) w leczeniu łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera.
Firma ogłosiła, że w badaniu III fazy MINDSET nie było znaczących różnic po 24 tygodniach między osobami przyjmującymi 35 mg / dobę intepirdyny lub placebo w odniesieniu do równoległych pierwszorzędowych poznawczych i funkcjonalnych punktów końcowych ADAS-Cog i ADCS-ADL.
Niepowodzenie wynika z rozczarowujących wyników z "GWIAZDA" seria badań z antagonistą receptora 5HT-6 idalopirdyną jako dodatkiem do inhibitorów cholinoesterazy. Próby te, zgłoszone w lipcu na Międzynarodowej Konferencji Stowarzyszenia Alzheimera, nie wykazały żadnych korzyści dla funkcji poznawczych w populacji pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu łagodnym do umiarkowanych i obniżyły oczekiwania co do stosowania jelit.
Historia firmy Intepirdine jest teraz dobrze znana: były analityk biotechnologiczny Vivek Ramaswamy zwrócił uwagę na porzucony związek od GlaxoSmithKline i utworzył Axovant, aby wprowadzić go na rynek. Pełniejsza analiza danych fazy II zasugerowała korzyści poznawcze i funkcjonalne, zapewniając wsparcie dla badania MINDSET. Dzięki tym danym Axovant zebrał 315 milionów dolarów w publicznej ofercie akcji.
W oświadczeniu Axovant zauważył, że samotny drugorzędowy punkt końcowy - wrażenie zmiany oparte na wywiadzie klinicystów plus wywiad z opiekunem - był jedynym, który wykazał istotną różnicę w porównaniu z placebo w badaniu MINDSET.
Dyrektor generalny Axovant, David Hung, MD, powiedział w oświadczeniu, że firma koncentruje się teraz na badaniu II fazy HEADWAY, łączącym inteprydynę i selektywny receptor 5HT-2A. "odwrotny agonista" nelotanseryna na demencję z ciałami Lewy'ego. Ta próba przetestuje 35- i 70-mg dawki intepirdyny.
Większość uczestników badania dotyczącego zapobiegania chorobie Alzheimera, którzy mieli pozytywny skan amyloidu, rozumieli, że ich wynik zapewnia zwiększone, ale niepewne, ryzyko rozwoju choroby - donoszą naukowcy.
Spośród 50 pacjentów z dodatnim wynikiem amyloidu w badaniu pomocniczym A4, 62% zgłosiło ten poziom zrozumienia, Jason Karlawish, MD z University of Pennsylvania w Filadelfii, i koledzy w JAMA Neurology.
Jednak wielu potrzebowało więcej informacji - na przykład proporcji lub skali - które mogłyby powiedzieć im więcej o ich specyficznym ryzyku, powiedzieli naukowcy, zauważając, że tego rodzaju informacje nie są dostępne.
Badanie Study of Knowledge and Reactions to Amyloid Testing (SOKRATES) było badaniem podrzędnym badania Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer Study (A4), w którym badano wpływ przeciwamyloidowego monoklonalnego przeciwciała solanezumab na powstrzymanie choroby.
Podczas procesu ujawniania badacze mówią pacjentom, że podwyższony poziom amyloidu jest niezbędny do przystąpienia do badania, ale podkreślają, że wynik nie jest diagnostyczny dla choroby Alzheimera lub rozwoju choroby Alzheimera, a indywidualne szacunki ryzyka nie są dostępne.
Aby ocenić, jak dobrze pacjenci zrozumieli to ujawnienie, grupa Karlawish przeprowadziła wywiady telefoniczne z 50 uczestnikami, którzy mieli podwyższony poziom amyloidu. Wszyscy byli poznawczo w normie i w wieku od 65 do 85 lat, przy czym większość (80%) miała w rodzinie chorobę Alzheimera, a 60% miało wykształcenie podyplomowe.
Chociaż większość rozumiała, że podwyższony poziom amyloidu wiąże się ze zwiększonym, ale niepewnym ryzykiem, wielu chciało uzyskać więcej informacji na temat tego słowa "podniesiony" oznaczało na przykład, jak podwyższony był poziom, jak blisko progu znajdowali się przy wejściu do badania lub skala pomagająca zrozumieć wynik.
"Objęcie wyjaśnieniem, w jaki sposób i dlaczego biomarker wymiarowy jest konwertowany na klasyfikację kategoryczną, usprawniłoby przyszłe badania kliniczne i materiały edukacyjne dotyczące biomarkerów Alzheimera," napisali badacze.
Okazało się również, że większość pacjentów (54%) spodziewała się pozytywnego wyniku amyloidu; ich rozumowanie często było takie, że mieli rodzinną historię choroby, a niektórzy twierdzili, że było to spowodowane subiektywnymi dolegliwościami dotyczącymi pamięci. Ten ostatni wynik sugeruje potrzebę "określić, czy osoby z subiektywnymi problemami z pamięcią, które poznają swój status biomarkera Alzheimera, doświadczą zaostrzenia wcześniej istniejących obaw związanych z pamięcią, co może wpłynąć na wydajność poznawczą."
Naukowcy przyznali, że ich odkrycia są ograniczone przez brak możliwości uogólniania, ponieważ są one ograniczone do dobrze wykształconych uczestników z rodzinną historią choroby - ograniczenie to również podkreślił dr med. Winston Chiong z University of California San Francisco, w towarzyszącym artykule wstępnym.
Chociaż ogólne wyniki są uspokajające, ponieważ pokazują, że pacjenci są w stanie zrozumieć prognostyczną niepewność obrazowania amyloidu, ostrzegł, że ci ludzie są "prawdopodobnie szczególnie wspiera przedsięwzięcie badawcze nad chorobą Alzheimera."
"Biorąc pod uwagę ich historię rodzinną i wysoki poziom wykształcenia," on napisał, "[oni] mogli być lepiej przygotowani do interpretowania informacji o ograniczeniach i niejasności testowania niż inne grupy."
Ujawnienia
Badanie było wspierane przez Stowarzyszenie Alzheimera i National Institute on Aging.
Karlawish ujawnił istotne relacje z Eli Lilly w ramach badania A4.
Chiong nie ujawnił żadnych istotnych powiązań z przemysłem.
Główne źródło
JAMA Neurology
Źródło: Mozersky J, et al "Zrozumienie podwyższonego wyniku biomarkera pozytonowej tomografii emisyjnej amyloidu u osób starszych o normalnych zdolnościach poznawczych" JAMA Neurol 2017; DOI: 10.1001 / jamaneurol.2017.2954.